近日，來自中國科學院過程工程研究所（以下簡稱過程工程所）和中國科學院大學等單位的研究人員，創建了一種新型全腫瘤細胞疫苗（TCV）平臺，依據腫瘤進展情況在接種部位按需實施近紅外光照，以此實現最佳的脈沖免疫增效。相關研究成果日前在線發表于《自然·通訊》。

什么是全腫瘤細胞疫苗？同其他腫瘤疫苗相比，全腫瘤細胞疫苗在對抗腫瘤時有哪些優勢？這種疫苗未來的應用場景有哪些？8月21日，科技日報記者采訪了開展這項研究的專家。

全腫瘤細胞疫苗具有個體化精準治療潛力

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長期以來，腫瘤疫苗被認為是一種有前景的腫瘤免疫治療方式，它可以利用人體的免疫系統來對抗腫瘤細胞。在腫瘤疫苗中，全腫瘤細胞疫苗是一種經典的個體化腫瘤免疫療法。

“具體而言，全腫瘤細胞疫苗是指將整個腫瘤細胞使用物理或者化學的方式滅活后得到的腫瘤疫苗。”論文共同第一作者、過程工程所副研究員呂巖霖告訴記者，滅活處理使腫瘤細胞喪失了固有的致瘤性，但又保留了其免疫原性，因此全腫瘤細胞疫苗具有一整套腫瘤特異性抗原及腫瘤相關抗原，可引起機體產生特異性免疫反應。

接種疫苗后，疫苗的腫瘤抗原會釋放出來，誘導抗原提呈細胞（一類免疫細胞）對其進行識別、攝取和提呈，進而激活機體的免疫系統，對腫瘤細胞進行特異性殺傷，從而抑制腫瘤生長或清除腫瘤。

在呂巖霖看來，相對于其他腫瘤疫苗，全腫瘤細胞疫苗具有三大優點。“首先，從制備上來講，全腫瘤細胞疫苗的制備過程簡單，成本低廉，原料易獲得；同時，全腫瘤細胞疫苗包含了腫瘤的全部抗原，可避免鑒定腫瘤抗原的復雜程序，且能夠誘導多價免疫應答，降低了免疫逃逸的可能。”呂巖霖說，更重要的是，全腫瘤細胞疫苗因其包含腫瘤自體抗原，更具個體化精準治療潛力。

然而，一切事物都有兩面性，全腫瘤細胞疫苗也有缺點：其免疫原性弱且引起的免疫反應個體差異大。因此，亟須通過學科交叉發展新理念和新技術，以實現按需免疫增效。

在中國科學院院士、過程工程所研究員馬光輝和過程工程所研究員魏煒的帶領下，該所的科研人員基于腫瘤免疫治療及生物劑型工程的多年研究基礎，與中國科學院大學化學科學學院教授田志遠開展了光功能材料與仿生劑型工程的交叉合作研究。

解決免疫原性弱、體內免疫反應不可控兩大難題

談起全腫瘤細胞疫苗的制備，論文共同第一作者、中國科學院大學博士研究生孟佳琦向記者詳細介紹了滅活疫苗的制備方式。她說：“疫苗滅活通常有化學滅活、物理滅活等方式，核心思想就是破壞細胞的蛋白結構，使其失去生物活性。化學滅活通過化學試劑來完成，常用的化學試劑包括甲醛溶液等；物理滅活通過高溫、紫外線、反復凍融等物理方法對細胞進行處理。”

孟佳琦解釋，在制備過程中，傳統的全腫瘤細胞疫苗經過滅活以后，細胞結構可能被破壞，存在著抗原泄漏或丟失等問題，進而表現為引起在機體內產生較弱的免疫反應。在使用過程中，傳統全腫瘤細胞疫苗仍然存在著激發免疫反應較弱的問題，主要體現在抗原提呈細胞的募集效率低，抗原提呈能力弱，免疫反應不可控。

在這項研究工作中，研究人員為解決上述問題進行了專門設計。“我們先將具有光熱效應的納米顆粒負載于腫瘤細胞中，通過近紅外光照誘導腫瘤細胞產生熱休克蛋白，這種蛋白可以作為內源性免疫佐劑，提升免疫應答的效果。”論文共同第一作者、中國科學院大學化學科學學院鮑威爾博士說，“之后，我們又通過凍融的方式對處理好的腫瘤細胞進行滅活，即得到光控型全腫瘤細胞疫苗（LN-TCV），這樣就可以確保腫瘤相關抗原能夠全部保留。”

在單次接種免疫后，研究團隊在接種部位應用近紅外激光照射，就可以產生局部誘導的、溫和的炎癥反應。這一過程能夠促進樹突狀細胞的募集、激活和呈遞，然后激活淋巴結中的T細胞，進行后續的腫瘤細胞殺傷。

在此基礎上，為了監測腫瘤生長速率，研究團隊還提出了一個指標——腫瘤生長速率波動（FTGR）。腫瘤生長速率波動可以通過在接種部位重復的近紅外激光照射，為合理地按需增強免疫反應提供標準，使得脈沖增效能夠精準契合腫瘤的發展進程。

光控型全腫瘤細胞疫苗成果仍屬于臨床前研究

呂巖霖表示，這項研究解決了傳統的全腫瘤細胞疫苗免疫原性弱的問題，也解決了體內免疫反應不可控的問題。

“在光控型全腫瘤細胞疫苗的構建過程中，我們通過光熱納米顆粒負載、用近紅外激光照射腫瘤細胞誘導內源性佐劑的產生。通常內源性佐劑是用轉基因的方式產生，而我們的這種方法比病毒介導的轉基因過程更簡單、更省時、更便于操作。”呂巖霖說。

同時，研究團隊使用兩次凍融的辦法來滅活腫瘤細胞，一方面確保了腫瘤相關抗原能夠全部保留并且不泄漏；另一方面，由該方法制備的疫苗能夠確保腫瘤抗原在疫苗注射部位長時間存儲。

此外，用近紅外光這種簡單且非侵入性的方法來操控免疫應答，是這項研究的一大創新點。

“在單次接種光控型全腫瘤細胞疫苗后，用近紅外激光照射接種部位，就可以誘導局部發熱，從而產生局部的輕度炎癥環境，這促進了抗原提呈細胞的募集，增加了抗腫瘤免疫反應的程度，并且隨著對抗腫瘤進程的監測，在必要的時機可再次通過近紅外光照來進一步激發免疫響應，達到抑制或清除腫瘤的目的。”鮑威爾解釋。

在呂巖霖看來，這種新的全腫瘤細胞疫苗平臺探索了光學操控免疫反應的可行性，在臨床轉化上是具有強大潛力和美好前景的。“在未來，這一平臺還有很大的發展空間。腫瘤微環境是非常復雜的，我們可以將疫苗從單一的腫瘤細胞拓展到腫瘤組織的多種混合細胞，這或許可以為免疫系統提供含有更豐富抗原的抗原庫，為激活更個體化且更強的免疫應答提供可能，進一步改善和提升治療效果。”她說。

未來在臨床轉化過程中，激光可能會被發光二極管（LED）代替，研究人員可能會設計遠程控制和可穿戴的貼片LED，進一步提高患者的依從性和臨床醫生的可操作性。呂巖霖說：“我們甚至可以設想，未來接種全腫瘤細胞疫苗的患者在家中就能舒適地接受遠程醫療，并借助智能手機進行治療，從而有效地激活免疫反應和個性化醫療的即時操作。”

值得注意的是，研究人員也強調，這項研究成果仍屬于臨床前研究，實際臨床療效仍有待進一步驗證。

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