·6月26日是國際禁毒日，“毒品”非法濫用的另一面，卻是真實藥物價值的開發。神經科學家最近提出，迷幻劑可能是一把“萬能鑰匙”，有潛力修復自閉癥、中風、聽力和視力障礙，并給出了科學上的解釋。

·不過，自閉癥和社交獎賞學習功能的關聯還只是假說，迷幻劑治療自閉癥的臨床應用仍很遙遠。也有專家擔心，重啟童年大腦學習“關鍵期”，可能會危及個人核心身份認同。

神經科學家居爾·多倫（Gül D?len）。圖片來源：Spectrum美國約翰·霍普金斯大學神經科學副教授居爾·多倫（Gül D?len）的實驗室里，著名的迷幻劑化學家舒爾金夫婦（Alexander Shulgin和Ann Shulgin）的照片高掛在墻上。而她辦公室長長的窗臺上則擺放著各種海洋生物化石，章魚雕像、玩具、紀念品更是隨處可見。五年前，她發表的一篇廣為人知的論文便和章魚有關。章魚原本以孤獨的天性聞名，但服用“搖頭丸”（MDMA）后，它們竟然開始靠近同伴并試圖用“八爪”擁抱對方。這個奇思妙想式的研究挽救了她心灰意冷的早期科研生涯，讓她一舉成為迷幻劑界的“民間英雄”。

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自上世紀70年代開始，舒爾金夫婦合成并親自嘗試、分析了MDMA等數百種迷幻劑。此后它們在民間的濫用掀起了“禁毒戰爭”，令相關研究一度遇冷，但如今，包括多倫在內的諸多神經科學家，正在見證和引領迷幻劑類藥物治療的復興。

2021年的一項臨床研究表明，MDMA配合談話療法，可以緩解嚴重的創傷后應急障礙（PTSD）。接受聯合治療兩個月后，MDMA組中67%的患者不再被診斷為PTSD，而安慰劑組只有32%。今年，MDMA輔助治療有望得到美國食品藥品監督管理局（FDA）批準。

這項臨床試驗為MDMA輔助治療其他難治精神健康問題鋪平了道路，包括藥物濫用、強迫癥、恐懼癥、飲食失調、抑郁癥、自閉癥成年人的社交焦慮等。但科學家們仍未完全理解MDMA輔助治療效果的生物學機制。

“每個致幻類藥物都有很多靶點（藥物與體內分子的結合位點），對大腦有多重影響，很難搞清楚單一靶點的藥物作用。”上海交通大學醫學院松江研究院資深研究員仇子龍告訴澎湃科技記者。

多倫研究認為，MDMA的治療潛力來自它重啟大腦學習“關鍵期”的能力。這是她近年來最重要的研究主題。2019年，她在小鼠實驗中驗證了一個關于親社會特性的“關鍵期”：接受MDMA治療的成年小鼠，會變得像青春期小鼠一樣，個體偏好容易受社交影響。

對不同物種來說，“關鍵期”通常都在童年，從幾天到幾年不等，此時大腦對環境學習信號高度敏感，能夠發展語言學習等各種技能，而后這個“機會窗口”就會關閉。

在近年的最新研究中，多倫團隊還測試了MDMA之外的另外四種迷幻劑重啟“關鍵期”的潛力，它們分別是：氯胺酮（Ketamine，俗稱“K粉”）、裸蓋菇素（Psilocybin，俗稱“迷幻蘑菇”）、LSD（麥角酸二乙基酰胺，俗稱“郵票”）和伊博格堿（Ibogaine）。這項研究于2023年6月14日發表在《自然》（Nature）雜志上。

研究表明：對于給予氯胺酮的小鼠，社交獎賞學習（social reward learning）的“關鍵期”在小鼠體內保持開放狀態達 48 小時；對于裸蓋菇素，開放狀態持續兩周；對于給予 MDMA、LSD 和伊博格堿的小鼠，“關鍵期”分別持續兩周、三周和四周。這與人們自我報告每種迷幻劑的急性效應的平均時間長度成正比。

小鼠實驗表明，不同迷幻劑開啟“關鍵期”的持續時間是變化的。圖片來源：論文截圖。“關鍵期的開放狀態可能是治療后整合期維持學習狀態的機會。”多倫談道，像是心臟直視手術后，病人可能會出現精神障礙問題，臨床醫生可能會考慮讓病人服用迷幻劑作為療愈和學習的方式。多倫團隊在論文中指出，迷幻劑可能成為一把“萬能鑰匙”，大范圍重啟大腦學習“關鍵期”。可能受益于迷幻劑治療的疾病范圍包括自閉癥、中風、聽力和視力障礙，“檢驗這種可能性顯然是未來研究的重點。”

治療取決于“關鍵期”開啟后患者所做的事，比如做運動康復、聽覺鍛練或是社交鍛練。目前，多倫正計劃與美國約翰霍普金斯醫院腦救護部門的多學科團隊合作，在他們開發的運動康復3D游戲治療外搭配服用迷幻劑，看看能否幫助中風患者真正康復。

多倫的最新研究還表明，迷幻劑的作用并不像過去認為的那樣發生在大腦區域或神經元受體的水平上，而是發生在基因表達的水平上。到目前為止，她的實驗室已經確定了65個基因，在關鍵期開啟前后呈現表達差異，其中20%的基因調節參與維持或修復細胞外基質的蛋白質。細胞外基質是一種包裹伏核中腦細胞的支架，該區域對于社會獎賞學習發揮重要作用。

對人類來說，社交獎賞學習指的是，通過觀察和體驗社會互動，學習和識別哪些社交情境、人際關系或社交行為對個人來說是有益的或有獎賞的，比如獲得表揚、贊許、支持或合作的回報。有一種理論假說認為，自閉癥的核心特征——對他人嚴重缺乏興趣，就源于神經發育障礙導致的社交獎賞學習功能缺失。

多倫的博士課題研究的就是一種自閉癥譜系障礙——由基因突變引起的脆性X綜合征。修補小鼠特定大腦受體的實驗取得了療效，然而后來人類臨床試驗卻失敗了。現在，多倫和同事們有理由懷疑，主要的差異不在物種而在年齡，實驗小鼠處于“關鍵期”仍然開放的幼年，而人類受試者卻是成年人。

仇子龍認為，多倫最新研究的新穎之處是構建了小鼠社交偏好模型。出生后，它們先被放入深色地板的籠子與同伴共處一天，然后又單獨隔離在淺色地板的籠子中一天，在隨后的測試中，它們被單獨放進一半淺色一半深色的籠子內，隨著性成熟，成年小鼠明顯比幼年小鼠更喜歡呆在淺色地板區域。而使用迷幻劑扭轉了它們的偏好。

“不過，小鼠的社會行為未必能反映人類的情況，比如有的人天生喜歡社交，有的人天生不喜歡社交。”仇子龍說，目前自閉癥的社交獎賞學習假說還沒有得到充分驗證，目前也沒有迷幻劑用于治療自閉癥的臨床實驗，很難對其治療潛力做出判斷，目前距離臨床應用還很遙遠。

此外，對小鼠而言，“關鍵期”開放過久會導致神經紊亂。長期以來，科學家們擔心可以重啟“關鍵期”的化合物會對大腦造成嚴重破壞，可能導致癲癇發作或健忘癥。一些專家擔心，這將危及個人身份核心認同，因為藥物可能消除使他們“成為他們”的某些習慣和記憶。

對此，多倫認為，迷幻劑重啟“關鍵期”本質上沒有好壞之分，關鍵是如何使用這個工具。她表示，心術不正的治療師或其他掠奪者確實可能使用迷幻劑操縱他人。接受迷幻劑治療PTSD的成年人，也要小心身邊人的情感虐待，以免創傷進一步擴大。

參考資料：

1. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06204-3

2. https://www.wired.com/story/the-psychedelic-scientist-who-sends-brains-back-to-childhood/

3. https://www.spectrumnews.org/news/profiles/in-deep-water-with-gul-dolen/

4. https://neurosciencenews.com/psychedelics-social-learning-23466/

5. https://www.nytimes.com/2018/05/01/us/ecstasy-molly-ptsd-mdma.html

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